Ce este imunoterapia – Imunoterapie este un termen umbrela pentru toate tratamentele care accelereaza sau modifica sistemul imun. Putem folosi anticorpi monoclonali, citokine, vaccinuri terapeutice si poate implica utilizarea unui anticorp care sa blocheze cai de semnalizare ale sistemului imun. Acest principiu se numeste imunoterapie prin inhibarea punctelor de control (immune check point inhibition) si se bazeaza pe folosirea modulatorilor cailor inhibitorii ale raspunsului imun antitumoral (immune checkpoint inhibitors). Ei au demonstrat un raspuns pe supravietuire dramatic prin durabilitatea acestuia. Imunoterapia a devenit folosita in cancere precum cel de piele (melanomul malign), pulmonar, mamar, esofagian, renal, hepatic, pancreatic, prostatic, limfoame, mielomul multiplu, sau in sarcoame. Medicul oncolog, pe baza datelor clinice, paraclinice si a evolutiei bolii, stabileste tipul de tratament.
Modulatorii cailor inhibitorii ale raspunsului imun antitumoral sunt proteine exprimate pe celulele imune si pot activa sau scadea activitatea celulelor imune.
Cele mai cunoscute proteine sunt PD1 si CTLA-4. Acestea au fost descoperite in 1992 de Tasuku Honjo si intre 1994-1995 de catre James Allison, ambii primind premiul Nobel in Medicina in 2018.
Prima proteina, CTLA-4 – face celulele T ale sistemului imunitar mai putin active. Ea este exprimata pe celule T conventionale si reglatoare. Un anticorp anti CTLA-4 face celula mai activa si stimuleaza proliferarea celulelor T.
Proteina PD1 este si ea exprimata pe celulele imune. Celulele tumorale exprima receptori pentru PD1 ceea ce duce la inactivarea celulelor T. Astfel, anticorpii anti PD1 fac celulele T active.
Printre anticoprii aprobati in tratamentul cancerului sunt inhibitorii CDLA4 (ipilimumab, tremelimumab) si PD1 (nivolumab, pembrolizumab).
Care sunt reactiile adverse mediate imun
Imunoterapia induce multiple efecte adverse, cutanate, gastrointestinale, pulmonare, hepatice, renale, cardiovasculare, pe sistem nervos dar si endocrine. Spre deosebire de efectele adverse generale, cele endocrine sunt o exceptie pentru ca majoritatea nu sunt reversibile datorita reactiei imune distructive asupra glandei endocrine. Pot fi afectate hipofiza, glandele suprarenale, pancreasul, tiroida. Desi aceste efecte imune endocrine nu sunt cele mai frecvente, ele trebuie luate in considerare pentru ca pot fi potential severe fara tratament adecvat, cel mai frecvent pe toate durata vietii.
Majoritatea ghidurilor sunt inca bazate pe practica medicala, inca nefiind actual ghiduri de tratament a reactiilor adverse. Anumite endocrinopatii sunt mai frecvente in cazul anumitor modulatori – de exemplu hipofizita (inflamatia glandei hipofize) in tratamentul cu ipilimumab; combinarea tratamentelor creste riscul de endocrinopatii.
Majoritatea reactiilor adverse sunt moderate sau usoare dar si in caz de efecte secundare grave se poate continua tratamentul, doar dupa o substitutie hormonala adecvata. Aceste reactii adeverse imune apar in primele saptamani dupa initierea tratamentului dar cele endocrine pot fi tardive si permanente. Atentie insa !! Reactii adverse endocrine pot sa apara si dupa sistarea tratamentului imunomodulator.
Disfunctia tiroidiana este cea mai frecventa – 29% in caz de tratament cu ipilimumab dar poate aparea cu o frecventa de pana la 50% in caz de tratament combinat – pot aparea hipertiroidii (ca prima manifestare) si ulterior hipotiroidii.
Tiroidita silentioasa apare in primele saptamani de la initierea tratamentului. Hipertiroidia se manifesta la aproximativ 3-6 saptamani, poate evolua spre eutiroidie dar si spre hipotiroidie in decurs de 4-7 saptamani.
Hipertirodia este in general moderata si usoara. Doar 3-6% dezvolta simptome deranjante. Foarte rar duce la agravare, fiind tranzitorie si remitandu-se spontan. Majoritatea pacientilor sunt asimptomatici, dar cei care prezinta simptome acuza oboseala, palpitatii, scadere ponderala.
Hipotiroidia este moderata, usoara. Doar 2% din pacienti dezvolta hipotiroidii severe.
Hipofizita apare in primele saptamani sau luni de la initierea tratamentului. Barbatii sunt mai frecvent afectati (raport barbati :femei 4 :1). Simptomele sunt nespecifice – durere de cap, astenie, ameteli, febra, anorexie, tulburari de vedere. Simptome datorita efectului de masa sunt foarte rare. ATENTIE !! Acestea sunt si simptome induse de cancer deci este importanta evaluarea endocrinologica completa a pacientului. Scaderea nivelului de sodiu (hiponatremia) este frecventa (55%) si poate fi cauzata de insuficienta glandelor suprarenale.
Hipofizita cuprinde mai multe deficite hormonale – hipotiroidia centrala, insuficienta corticosuprarenaliana centrala si hipogonadismul hipogonadotrop (80%). RMNul hipofizar poate ajuta in evaluarea pacientului. Tratamentul se impune doar in cazurile acute, in criza si in caz de simptome neurologice. Insuficienta corticosuprarenaliana NU se recupereaza, tratamentul de substitutie fiind pe toata durata vietii.
Diabetul zaharat poate aparea la 1-3% din pacienti. Varsta medie de prezentare este de 63 ani. Poate aparea intre 1 saptamana si 12 luni. SImptomele sunt asemanatoare celor din diabetul zaharat tip 1 (aparitia rapida a hiperglicemiilor, risc de cetoacidoza, ingerarea de cantitati mari de lichide, scadere ponderala, volum urinar crescut). Daca apare diabetul zaharat, acesta este permanent, pacientii necesitant tratament indelungat cu insulina.
Avand in vedere posibilitatea aparitiei acestor reactii adverse si a implicatiilor pe termen lung, este recomandata o evaluare endocrinologica a pacientului de preferabil atat inaintea initierii tratamentului imunomodulator cat si ulterior, la 6-8 saptamani si la 3 luni sau de fiecare data cand pacientul prezinta simptome ce ar putea sugera o reactie adversa endocrina.
Dr Căpraru Oana-Maria
Medic specialist endocrinolog
